液体剂量

脓毒症复苏的液体管理

液体复苏目前在脓毒症的早期治疗中拥有非常重要的地位1。2001年一项具有里程碑意义的有关脓毒症患者早期目标导向治疗（EGDT）5的液体复苏管理的研究中，263名脓毒症合并液体低灌注的患者被随机分成标准治疗组及EGDT组。标准治疗的要求包括动脉和中心静脉置管，复苏目标控制在CVP8-12mmHg，平均动脉压（MAP）≥65mmHg，尿量≥0.5ml/kg/hr。EGDT除了以上所有的标准治疗的要求之外，还包括了导管测量中心静脉血氧饱和度（SvO2）、住院前现在急诊科接受6小时治疗、每30分钟静脉补充500ml的晶体液以达到CVP目标、使用血管加压药和血管舒张药维持MAP目标，以及输血或者使用多巴酚丁胺维持SvO2至少保持在70%。在6小时的治疗干预下，EGDT组的患者获得了更多的静脉液体输注量（5.0vs3.5L，p<0.001 ），更多的红细胞输注量（64.1%：18.5%，p<0.001 ）和更多的多巴酚丁胺注射量（13.7%：0.8%，p<0.001 ）。与标准治疗组相比，EGDT组的住院死亡率低了16%（46.5%:30.5%,p<0.001 ）。

死亡率的显著改善使早期基于方案的液体复苏的理念推向了脓毒症管理的前沿。根据2001年的EGDT研究及在中国8个中心进行的有关于EGDT的研究，以及前后几十个关于EGDT实施的研究经验，拯救脓毒症运动（SSC）将目标导向的液体复苏纳入到了早期的脓毒症管理中来。在2012年版的SSC指南中，延续了2001年EGDT中有关于“至少30ml/kg的晶体复苏策略”中要求达到的CVP、血压、尿量和静脉氧饱和度水平，并最新提出“对组织低灌注导致的脓毒症患者实施规范化、定量化的复苏”的概念6。

在相距最初关于EGDT的研究十余年后，有3个大型的多中心实验试图确认EGDT的有效性。在ProCESS2、ARISE 3和ProMISe 4这3项大型研究中，EGDT在与常规治疗在有创操作方面有优势（比如ProCESS在中心静脉通路）也有劣势（又比如ARISE在SvO2监测）。每个EGDT试验在前6个小时的液体复苏效果都在图2中呈现。在这些试验的4201名患者中，EGDT和常规治疗之间比较没有任何临床结果的差异。在了解了这些最新的有关于EGDT试验中液体复苏的影响后，提出了许多的挑战。首先，就是在前6小时内1L的补液差距，EGDT标准下的3.3L和常规治疗下2.2L明显少于最初试验中的1.5L。EGDT的倡导者们认为常规的脓毒症监护已经转变成类似于最初试验是干预手段，而实际上现在的患者在这两种方案指导下的静脉液体补充量都较初期试验减少（图2）。尽管近期的试验纳入患者在就诊后的时间更晚，纳入前的液体量与早期试验中20-30ml/kg的需要量相近。近期临床试验中患者的病情比最初的患者要轻得多，这也局限了早期干预措施的疗效。最终，由于EGDT研究中并没有发现确切的证据证明早期积极的液体复苏管理手段在改善预后中的作用，优化早期液体复苏的手段尚无明确的结论9。

虽然发达国家广泛接受的EGDT方案使脓毒症复苏的研究复杂化，但是其他一些地区提供了一些富有挑战性的数据。FEAST研究将3170名非洲脓毒症儿童患者随机分为生理盐水组、5%白蛋白和无液体负荷对照组。在试验组中1和8小时的液体量的中位数为20.0和40.0ml/kg，而对照组则为1.2和10.1ml/kg。在48小时内，液体负荷组的儿童中有10.5%的人死亡，而在对照组中只有7.%（P=0.003）。在各类亚组中，亦显示接受液体是有害的。虽然在试验组中休克的纠正更普遍，但是死亡率似乎无视血压水平的改变11。同样的，在SSSP研究中，随机将112名脓毒症和器官功能障碍的非洲成年人分成常规治疗和简化EGDT两组。干预组在没有任何血管收缩性药物、输血和抗生素的差异下，比非干预组在前6小时内多输注了1.3L的液体（2.9:1.6，p<0.001）。液体复苏组院内死亡率64.2%，对照组60.7%，但该研究由于干预组中基线水平存在呼吸衰竭的患者死亡率增加故而试验中止12。正在纳入赞比亚脓毒症休克患者的SSSP-2试验现正在开展（NCT01663701），由于这些患者早期几乎没有进行任何复苏手段，可能会得到更加明确的有关于液体影响的数据。

脓毒症复苏后的液体管理

与聚焦于脓毒症前6-12小时的液体复苏管理方案形成鲜明对比的是，很少人把关注点集中到复苏后的液体管理。目前有广泛的共识是，液体管理可能在脓毒症的不同“阶段”之间有不同，但对每一阶段的划分因素和最佳的液体管理策略很大程度上仍未确定。在2012年的SSC指南中提出了一个液体冲击的方法，对于需要进行血流动力学支持的患者，只要有血流动力学的改善就可以使用液体负荷6。在临床试验中已经反复证明，这样的静脉输液可以改善患者的心率、血压和尿量。在认识到这些传统的评估血管内“容量状态”和“液体反应性”的评估指标的局限性之后，研究人员和临床医生已经在寻求对液体管理的反应更加具有特异性的动态预测因子13 14。心输出量监测、脉压、每搏输出量变异度、下腔静脉呼吸变异度、心超每搏量评估都已经被倡导进入液体管理的指标中。然而，许多动态的监测措施无法应用于自主呼吸或者呼吸机低潮气量模式下的患者。此外，没有明确的证据表明短期的生理参数与长期的临床结果改善相关联。

长期以来，脓毒症患者在ICU治疗期间都会有大量的液体支持治疗。观察性研究报告显示，在入住后的一周内会有5-11升的液体量输注。在复苏后，液体的潜在益处将与之共同产生的肺水肿、肾实质水肿的风险和静脉输注成本相互制衡。观察性研究已经将死亡率与液体治疗及液体的正平衡联系在了一起。VASST研究纳入的778名脓毒性休克患者中，最高累积液体平衡量的患者的死亡率增加了一倍。在SOAP的1177名脓毒症患者的研究中，在72小时内，每增加1升的液体平衡量，死亡率增加10%。这些观察性研究由于内在偏倚的限制，即需要更多液体量的患者疾病更加严重，本身更加容易导致死亡。在FACTT研究中，控制1000例ARDS患者复苏后液体，其中70%的患者存在潜在的感染。液体管理强调了利尿剂的作用和限制液体量，减少了呼吸机使用天数和ICU住院天数，和导致心肾衰竭的可能20。2012年SSC推荐在脓毒症和ARDS的休克复苏后采取保守的液体治疗手段。而关于复苏后保守液体管理治疗方法能否改善非ARDS引起的脓毒症患者的预后，目前正在进行一项随机试验（NCT02079402,NCT02159079,NCT01309724）。

液体选择

自从静脉输液问世以来，针对哪些液体最适合重症感染病人的争论一直存在21。理想的脓毒症复苏液体应当只增加血管内容量而无组织水肿，成分与血浆相似，并且能够以一种成本效益的形式改善患者预后。很可惜这种液体尚未出现，目前常用的静脉输液分为晶体液和胶体液（见下表）。

晶体液

晶体液是含离子的溶液，它能够自由渗透过毛细血管膜，其中离子决定了液体张力。等渗晶体液是国际上最常用的静脉注射液22，也是脓毒症液体复苏推荐的首选液体6。晶体液首次应用是183221年用来治疗霍乱大流行，早期的溶液为钠、氯、碳酸氢盐，在接下来的世纪逐渐演变为两类基本的等渗晶体液：氯化钠溶液和平衡盐溶液。生理盐水（0.9%氯化钠溶液）是全球最常用的晶体溶液，仅仅在美国每年的注射量超过2亿升。生理盐水的钠、氯浓度为154mmol/L，与细胞外液等渗，但是氯离子浓度明显高于血浆。相比之下，所谓从最初的哈特曼和林格氏溶液演变来的平衡晶体液，可能比细胞外液渗透压稍低，但它所含的阴离子更接近血浆pH值（见上表）。

高氯性代谢性酸中毒——生理盐水和平衡盐溶液在氯离子含量的差异导致了危重病人的高氯血症和代谢性酸中毒23。在斯图尔特物理化学研究中24，氢离子浓度是由二氧化碳、弱酸和钠、钾、镁、钙、氯和乳酸的平衡（强离子差）决定的。输注生理盐水会增加氯离子浓度，降低强离子差，促进水分解成氢离子，从而诱导非阴离子间隙代谢性酸中毒23。输注生理盐水相关的代谢性酸中毒对患者的预后影响仍不确切。

急性肾损伤（AKI）——晶体液氯离子含量能够调节肾血流量，可能导致AKI。氯离子到达致密斑后会引起肾小球系膜收缩，降低肾小球滤过率。在给去神经支配的犬肾脏输注高氯离子溶液后，结果显示高氯溶液能够引起肾血管收缩25。人类志愿受试者输入高氯溶液后，肾血流量会减少26，手术患者输入盐水后尿量减少27。在ICU1400例患者的前-后对照研究中，通过比较输入高浓度和低浓度氯离子溶液后，说明了高氯性溶液可能会促进AKI的发生28。但是，后来的分析表明其中不明原因的其他干扰因素可能比液体的选择在AKI发生的差异中更重要29。一项通过对比静脉输入高氯和低氯溶液的荟萃分析提出，高氯性溶液会增加危重病人AKI的发生率，但不会增加死亡率30。

等渗晶体液在脓毒症中的应用——脓毒症动物模型将输注生理盐水和酸中毒、炎症和死亡率联系起来。一项关于成人脓毒性休克的观察性研究表明，高氯血症会增加死亡率31，其中氯离子的剂量-反应曲线表明死亡率与其所输入的液体量无关32。尽管另一项研究表明氯离子含量与肾脏替代治疗没有关系33，但是最近的一项荟萃分析表明，平衡盐溶液会降低脓毒症的死亡率34。正在进行的随机试验通过比较在危重症患者中应用生理盐水和平衡盐溶液，可能会最终确定液体的选择对脓毒症患者的AKI发生和死亡率的影响。

胶体液

胶体液是载流体中的分子混悬液，它的分子量比较大，所以不能够通过正常的毛细血管膜。常用的胶体液包括：人类血浆提取物（白蛋白溶液）和半合成的胶体液（明胶、右旋糖酐、羟乙基淀粉）。液体复苏使用胶体液比晶体液具有更有利的生理学基础在于，它能存留在血管内和维持胶体渗透压，从而更有效地扩大血管内容量。

白蛋白——人血清白蛋白是由肝脏合成的小分子蛋白质，通过漏出到组织间隙和淋巴回流重吸收以使其在血管内保持动态平衡。白蛋白除了提供75%的血浆胶体渗透压外，还能结合一氧化氮，防止脂质过氧化，调节炎症反应；这就引出了一个问题：白蛋白既能增加血管内容量，又能直接介导脓毒症发病机制。

注射人血白蛋白的应用起源于二战创伤和烧伤的受害者。等渗的4-5%白蛋白溶液商业制剂用于补液，高渗的20-25%的白蛋白溶液用于维持胶体渗透压，扩大了白蛋白溶液在手术室，急诊和ICU的广泛应用。白蛋白应用于临床的50年后，第一次对白蛋白在临床预后的系统研究指出，白蛋白的使用使死亡风险增加了惊人的6%35，因而要求对危重患者应用白蛋白做大规模、严格的试验。

三大试验现在已给出了脓毒症患者输注白蛋白的效果36-38。生理盐水和白蛋白对照研究对接近7000多名ICU危重患者随机予4%白蛋白和0.9%氯化钠进行液体复苏，结果表明白蛋白组患者液体输入量稍少，但心率和平均动脉压无差异36。总的来说，两组在28天死亡率没有差异性。但是，对预先确定亚组的严重脓毒症患者（N＝1218）的分析提示，白蛋白组能够降低住院死亡率。（相对危险度[RR] 0.87，95%可信限[95% CI] 0.74-1.02）36。与上述研究中对4%白蛋白液体复苏相比，ALBIOS研究检测每日20%白蛋白给药目标为3g/L37的血清白蛋白水平。在1,818位ICU脓毒症患者中，白蛋白可以引起血清白蛋白水平升高、净液体平衡降低、心率减慢、平均动脉压升高以及更快的降低升压药物剂量。两组患者的28天死亡率相同，但根据亚组分析发现使用白蛋白的休克患者死亡人数较少（RR 0.87；95% CI 0.77-0.99；交互p值= 0.03）。第三次试验，脓毒性休克早期白蛋白复苏（EARSS）（仅以摘要形式）中，随机选取使用升压药6小时内的脓毒性休克患者，三天内每8小时给予100毫升的20%白蛋白或100毫升的0.9%氯化钠。其中798名患者在未使用升压药的时间里，增加白蛋白的用量并没有改善28天死亡率（24.1% Vs 26.3%）38（尽管危重症患者液体复苏晶胶体液对比（CRISTAL）试验中采用4%或20%的白蛋白，但白蛋白复苏介于胶体与晶体之间（20.4% Vs16.5%），因此可以从中推断出白蛋白的相对作用39）。

尽管使用白蛋白进行液体复苏在每个单独试验中都没有综合益处，但多个荟萃分析33,40–42表明在脓毒症中使用白蛋白可以改善死亡率（图3）。SCC在2012年继续推荐晶体作为早期脓毒症液体复苏首选，但是当病人需要大量的晶体时，建议考虑白蛋白6。鉴于白蛋白的成本以及最近的荟萃分析显示其对脓毒症死亡率没有影响43，正在进行中的评估早期白蛋白管理的试验(NCT01337934,NCT00819416)将需要证明白蛋白的明显死亡率，以取代结晶质作为脓毒症复苏的金标准液。

半合成胶体-人血白蛋白的价格以及使用上的限制促进了半合成胶体（明胶、右旋糖酐和羟乙基淀粉（HES））的发展。其中明胶通过水解牛胶原蛋白而制备，右旋糖酐通过细菌从蔗糖中生物合成，而羟乙基淀粉则来源于玉米的D-葡萄糖聚合物支链淀粉的合成。每一个胶体的体积膨胀的持续时间由循环的损失速率(由分子量决定)和新陈代谢(由化学性质，如摩尔数)决定。每一种胶体都与一种独特的不良事件相关联：急性肾损伤的风险增高（羟乙基淀粉、明胶），过敏反应（明胶、右旋糖酐），以及出血（右旋糖酐、羟乙基淀粉）。

羟乙基淀粉是唯一在大型脓毒症患者的临床研究中进行试验的半合成胶体。2004年严重脓毒症患者容量置换和胰岛素治疗（VISEP）试验中，比较了乳酸林格氏液与10%HES 200/0.5在537名患者中的疗效，结果由于AKI（34.9% Vs 22.8%，p=0.002）以及90天死亡率的增加（41.0% Vs33.9%，p=0.09）而使试验早早终止44。基于有报道较低分子量以及摩尔取代度的淀粉可以提高安全性，CRYSTMAS研究中，在196名脓毒症患者中比较了6%羟乙基淀粉130/0.4以及0.9%氯化钠的作用45。结果显示羟乙基淀粉与0.9% 的氯化钠在死亡率（31.0% Vs 25.3%）以及AKI（24.5% Vs20.0%）之间的差异无统计学意义。然而，在严重脓毒症/脓毒性休克（6S）中使用大分子量的斯堪的纳维亚淀粉试验中，其中804名患者使用6% 羟乙基淀粉130/4.2或乳酸林格氏液进行复苏，结果发现肾脏替代治疗（2% Vs 16%，p=0.04）以及90天死亡率（51% Vs 43%，p=0.03）在羟乙基淀粉组中明显更高46。在7,000例危重症患者（其中1,937人患有脓毒症）晶体与羟乙基淀粉对比（CHEST）试验中发现，那些随机分配到6% 羟乙基淀粉130/0.4组并接受肾脏替代治疗的患者（7.0% Vs 5.8%，p=0.04）90天死亡率与晶体组相一致（18.0% Vs 17.0%）。随后的荟萃分析进一步证实了羟乙基淀粉与AKI及死亡率之间的关系47。与此相反，对危重患者(CRISTAL)进行胶体与晶体复苏对比，发现两组短期死亡率相似，而胶体液组相较晶体组可改善呼吸机使用时间及长期死亡率39。CRISTAL试验随机选取2857例成人ICU患者(55%的患者有脓毒症)进行胶体或晶体复苏。胶体液组患者接受了较少的0.9%氯化钠以及乳酸林格氏液、较多的明胶以及羟基淀粉，以及与晶体液组患者相似量的白蛋白。结果发现胶体液组28天死亡率为35.4%，晶体组为27.0%（p=0.26），且胶体液组90天死亡率较晶体组低（30.7% Vs 34.2%，p=0.03）。鉴于大量数据显示羟乙基淀粉与AKI相关联，以及在CRISTAL试验中两组的白蛋白使用均相对较高，除非在CRISTAL中看到长期死亡率的改善，否则成本和潜在的风险会阻止胶体液取代晶体液作为脓毒症的一线液体疗法6。

要点

目前严重脓毒症和脓毒性休克的管理重点在于通过液体复苏来纠正低血容量及维持脏器灌注。

近期随机试验尚未证实目标有创生理参数的益处，脓毒症液体复苏的理想液体量及复苏终点仍然未知。

液体平衡的增加与脓毒症早期及晚期死亡率的增加相关，而保守的容量管理能否改善脓毒症预后仍需进一步研究。

羟乙基淀粉增加AKI风险，可能增加脓毒症患者的死亡率。

白蛋白或晶体平衡液能否改善脓毒症临床预后仍是目前研究的重点。

目前严重脓毒症和脓毒性休克的管理重点在于通过液体复苏来纠正低血容量及维持脏器灌注。

近期随机试验尚未证实目标有创生理参数的益处，脓毒症液体复苏的理想液体量及复苏终点仍然未知。

液体平衡的增加与脓毒症早期及晚期死亡率的增加相关，而保守的容量管理能否改善脓毒症预后仍需进一步研究。

羟乙基淀粉增加AKI风险，可能增加脓毒症患者的死亡率。

白蛋白或晶体平衡液能否改善脓毒症临床预后仍是目前研究的重点。

临床实践建议

对于严重脓毒症及脓毒性休克患者，通过早期静脉补液来纠正低血容量，同时改善血压和维持组织灌注仍是目前治疗标准。早期脓毒症液体管理的最佳液体量，液体速率及终点仍然未知。但过度液体复苏可能是有害的。

对于超过脓毒症早期阶段的患者，应评估进一步静脉输液的风险及益处。尽可能避免容量过负荷，同时应考虑达到液体平衡甚至负平衡的容量管理目标。

对于脓毒症患者，正常生理盐水的使用可导致代谢性酸中毒的发生，同时可能增加急性肾损伤的风险。使用晶体平衡液能否预防急性肾损伤的发生及降低死亡率尚未知。

不应将胶体液作为脓毒症患者的一线液体疗法。羟乙基淀粉可能增加急性肾损伤和潜在死亡率的发生，而其他半合成胶体的安全性尚未确定。除非通过进一步的试验证实输注白蛋白的潜在益处，否则白蛋白的成本将会妨碍其常规应用。

总结

脓毒症仍是一种常见的致命性疾病，几乎没有有效治疗方法。

自从2001年EGDT试验以来，以脓毒症血流动力学参数为目标导向性的液体复苏已在全球范围内广泛传播。

近期试验尚未能证实EGDT的益处，同时对复苏目标提出质疑，但是仍未能回答脓毒症液体复苏的剂量。

脓毒症仍是一种常见的致命性疾病，几乎没有有效治疗方法。

自从2001年EGDT试验以来，以脓毒症血流动力学参数为目标导向性的液体复苏已在全球范围内广泛传播。

近期试验尚未能证实EGDT的益处，同时对复苏目标提出质疑，但是仍未能回答脓毒症液体复苏的剂量。

—第三世界试验研究早期液体复苏的结果正在与限制性液体复苏结果相比较。

—美国和欧洲正在研究脓毒症复苏后保守容量管理的疗效。

—在发现进一步证据前，对于严重脓毒症和脓毒性休克患者最初给予30ml/kg静脉液体输注仍是常规疗法。额外液体管理的最佳容量及终点尚不清楚。

晶体液仍是脓毒症液体复苏的一线治疗液体，因为其广泛可用，价格低廉，且尚未被证实会导致预后不佳。

晶体液仍是脓毒症液体复苏的一线治疗液体，因为其广泛可用，价格低廉，且尚未被证实会导致预后不佳。

—平衡晶体液能否改善脏器功能或者预后是目前正在进行试验。

—尽管有大量的研究，但是白蛋白对脓毒症预后尚未清楚。

—羟乙基淀粉是唯一在脓毒症中强力研究的人工胶体液，但其能增加脓毒症患者AKI的发生率和潜在死亡率。

目前对于内皮细胞多糖蛋白复合物，晶体平衡液和早期白蛋白管理的研究有可能进一步改善脓毒症患者的生存率。

目前对于内皮细胞多糖蛋白复合物，晶体平衡液和早期白蛋白管理的研究有可能进一步改善脓毒症患者的生存率。

本文整理自此，获取英文版原文，请发送关键词034

1.我们推荐进行补液试验，如果血流动力学指标持续改善，则可以继续进行液体输注（BPS）。

2.对于脓毒症及脓毒性休克患者，在早期液体复苏及随后的血管内容量扩张中，我们推荐首选晶体液（强推荐，中等证据质量）。

3.对于脓毒症或者脓毒性休克患者，我们建议可以使用平衡液或者生理盐水进行液体复苏（弱推荐，低证据质量）。

4.我们建议，在早期复苏阶段及随后的血管内容量扩张阶段，当需要大量的晶体液时，可以额外使用白蛋白（弱推荐，低证据质量）。

5.对于脓毒症或者脓毒性休克患者，我们不建议使用羟乙基淀粉进行血管内容量扩张（强推荐，高证据质量）。

6.对于脓毒症或者脓毒性休克患者的复苏，和明胶相比，我们建议使用晶体液（弱推荐，低证据质量）。

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